FR2748658A1 - USE OF "ALPHA-BLOCKING" COMPOUNDS, IN PARTICULAR MOXISYLYTE AND / OR DERIVATIVES THEREOF, FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTIONS BY TRANSMUCOSAL BALAN - Google Patents
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Abstract
Description
UTILISATION DE COMPOSES DU TYPE ALPHA-BLOQUANTS
NOTAMMENT LE MOXISYLYTE ETIOU SES DERIVES POUR LE
TRAITEMENT DE DYSFONCTIONNEMENTS ERECTILES PAR VOIE
TRANSMUCOSALE BALANIQUE
La présente invention est relative à l'utilisation de composés agissant pour le traitement des dysfonctionnements érectiles, notamment des composés du type alpha-bloquants , pour la formulation de différentes compositions galéniques permettant le traitement par voie transmucosale balanique desdits dysfonctionnements érectiles. L'invention se rapporte plus particulièrement à l'utilisation de Moxisylyte etlou ses dérivés, notamment le déacéthyl-moxisylyte (DAM) ou le monodéméthyledéacéthyl-moxisylyte (MDAM) comme principe actif de telles compositions.USE OF ALPHA-BLOCKING COMPOUNDS
IN PARTICULAR, MOXISYLYTE AND ITS DERIVATIVES
TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTIONS BY WAY
TRANSMUCOSAL BALANIC
The present invention relates to the use of compounds acting for the treatment of erectile dysfunctions, in particular compounds of the alpha-blocking type, for the formulation of various galenic compositions for the transmucosal balanic treatment of said erectile dysfunctions. The invention relates more particularly to the use of Moxisylyte and / or its derivatives, in particular deacethyl-moxisylyte (DAM) or monodemethyl-de-ethyl-moxisylyte (MDAM) as the active ingredient of such compositions.
L'administration transmucosale de telles formulations galéniques permet le traitement des troubles de l'érection masculine sous toutes ses formes cliniques, les dérivés pharmacologiquement actifs du moxisylyte utilisés, en particulier le DAM, étant bien tolérés par ce mode d'administration.The transmucosal administration of such galenic formulations allows the treatment of male erectile dysfunction in all its clinical forms, the pharmacologically active derivatives of moxisylyte used, in particular DAM, being well tolerated by this mode of administration.
Les dysfonctions érectiles sont fréquemment rencontrées, leur prévalence étant d'environ 4 à 9 % dans la population générale masculine,
Ces valeurs sont nettement plus élevées dès qu'il s'agit de maladies chroniques. On peut en effet observer que 20 % sont des consultants d'un service de médecine interne et des insuffisants respiratoires chroniques, 55 % sont des diabétiques et 38 à 80 % sont des insuffisants rénaux en dialyse. En outre, une étude épidémiologique américaine récente rapporte une prévalence de 52 % de troubles érectiles mineurs, modérés et majeurs dans une population d'hommes âgés de plus de 40 ans.Erectile dysfunction is frequently encountered, with prevalence of approximately 4 to 9% in the general male population,
These values are significantly higher when it comes to chronic diseases. It can be observed that 20% are consultants from a department of internal medicine and chronic respiratory insufficiency, 55% are diabetics and 38 to 80% are renal failure in dialysis. In addition, a recent American epidemiological study reports a prevalence of 52% of minor, moderate and major erectile disorders in a population of men over 40 years of age.
Le mécanisme physiologique de l'érection, dont l'aboutissement est la rigidité des deux corps caverneux et l'intumescence du corps spongieux, est lié à un phénomène hémodynamique : I'augmentation des flux artériels couplée à une réduction massive du drainage veineux. Ces phénomènes complexes sous contrôle neurologique supra médullaire et médullaire modulé par les sécrétions hormonales androgeniques, font intervenir des facteurs vasculaires et tissulaires - où les cellules musculaires lisses du corps caverneux jouent un rôle prépondérant - et de nombreux transmetteurs dont certains ne sont pas encore identifiés. The physiological mechanism of erection, the culmination of which is the rigidity of both cavernous bodies and the intumescence of the spongy body, is related to a hemodynamic phenomenon: the increase of arterial flows coupled with a massive reduction of venous drainage. These complex phenomena under supra-medullary and medullary neuronal control modulated by androgenic hormonal secretions, involve vascular and tissue factors - where the smooth muscle cells of the corpus cavernosus play a preponderant role - and many transmitters some of which are not yet identified.
Dans ce mécanisme, les tissus caverneux jouent un rôle essentiel. In this mechanism, the cavernous tissues play an essential role.
En effet, I'érection ne résulte pas seulement d'une vasodilatation artérielle suivie d'un remplissage des corps caverneux, mais aussi et surtout d'une relaxation des fibres musculaires lisses des aréoles caverneuses permettant l'aspiration de sang à l'intérieur des corps caverneux et une compression veineuse par écrasement des veines émissaires contre l'albuginée.In fact, the erection is not only the result of arterial vasodilatation followed by a filling of the cavernous bodies, but also and especially of a relaxation of the smooth muscle fibers of the cavernous areoles allowing the aspiration of blood inside the cavernous arteries. cavernous body and venous compression by crushing the emissary veins against the tunica albuginea.
Les connaissances de la neuro-pharmacologie de l'érection ont progressé grâce aux travaux expérimentaux in vitro et à la pratique des injections intracaverneuses en clinique humaine. Ces données ont confirmé l'effet pharmaco-dynamique des neuromédiateurs impliqués dans la physiologie de l'érection. La noradrénaline, médiateur du système orthosympathique, provoque la contraction de la fibre musculaire lisse, alors que les alpha-bloquants provoquent sa relaxation. L'acétylcholine, médiateur du système parasympathique, contrôle la relaxation de la fibre musculaire lisse, plus semble-t-il en induisant la libération d'oxyde nitrique et de peptides intestinales vaso-actifs (VIP) ainsi que de substances P et de CGRP (Calcitonin-gene-related-peptide) par les terminaisons nonadrénergiques-non-cholinergiques et par l'endothélium des corps caverneux, que par une action directe sur cette fibre. En ce qui concerne la PGE1, probablement synthétisée dans le pénis par l'endothélium vasculaire, elle pourrait en plus de son action relaxante directe sur les cellules musculaires lisses, moduler aussi le tonus adrénergique antiérectile en réduisant la libération de noradrénaline. La densité des récepteurs alpha-adrénergiques est dix fois plus élevée que celle des récepteurs bêta, avec une prédominance des alpha-l. Plus récemment, les récepteurs alpha-l adrénergiques ont été subdivisés en trois sous-types alpha-l-a-d, alpha-l-b, et alpha-l-c qui sont probablement impliqués à des degrés divers dans la médiation de la contraction des cellules musculaires lisses et du corps caverneux humain. The knowledge of the neuropharmacology of erection has progressed thanks to the experimental work in vitro and the practice of intracavernous injections in human clinic. These data confirmed the pharmacodynamic effect of neuromediators involved in the physiology of erection. Norepinephrine, mediator of the orthosympathetic system, causes contraction of the smooth muscle fiber, while alpha-blockers cause relaxation. Acetylcholine, a mediator of the parasympathetic system, controls the relaxation of the smooth muscle fiber, most apparently by inducing the release of nitric oxide and vasoactive intestinal peptides (VIP) as well as substances P and CGRP (Calcitonin-gene-related-peptide) by the nonadrenergic-non-cholinergic terminations and by the endothelium of the corpora cavernosa, only by a direct action on this fiber. Regarding PGE1, probably synthesized in the penis by the vascular endothelium, it could in addition to its direct relaxant action on smooth muscle cells, also modulate the adrenergic antierectile tone by reducing the release of norepinephrine. The density of alpha-adrenergic receptors is ten times higher than that of beta receptors, with a predominance of alpha-1. More recently, alpha-1 adrenergic receptors have been subdivided into three alpha-lad, alpha-1b, and alpha-1c subtypes that are likely to be involved to varying degrees in the mediation of smooth muscle cell and body contraction. human cavernous.
Dans le traitement des dysfonctionnements érectiles, différents modes d'administration des principes actifs peuvent être envisagés, notamment le traitement per os, le traitement par injection intracaverneuse (IIC), la voie endo-urétrale. In the treatment of erectile dysfunction, different modes of administration of the active principles can be considered, including oral treatment, intracavernous injection treatment (IIC), the endo-urethral route.
Les traitements per os des dysfonctions érectiles sont encore d'une efficacité limitée. En effet, un tel traitement a été mis en oeuvre par notamment l'utilisation du chlorydrate de yohimbine, celui-ci agissant cependant plus sur le comportement sexuel que sur l'érection elle-même. Oral treatments for erectile dysfunction are still of limited effectiveness. Indeed, such a treatment has been implemented in particular the use of yohimbine hydrochloride, the latter however acting more on sexual behavior than on the erection itself.
Son action sur le système nerveux central explique ses possibles effets secondaires, tels que nervosité, irritabilité, tremblements, vertiges, migraines, nausées, vomissements, diarrhées, hypotensions orthostatiques. Le chlorydrate de trazodone a en outre montré une certaine efficacité mais a cependant été à l'origine d'érections prolongées, de somnolences, d'hypotensions orthostatiques et d'éruptions cutanées.Its action on the central nervous system explains its possible side effects, such as nervousness, irritability, tremor, vertigo, migraines, nausea, vomiting, diarrhea, orthostatic hypotension. In addition, trazodone hydrochloride has been shown to be effective, but has been the cause of prolonged erections, drowsiness, orthostatic hypotension, and rash.
Le traitement transdermal des troubles de l'érection a débuté dans la fin des années 80, avec les dérivés nitrés et les Minoxydils et plus récemment avec la papavérine et la prostaglandine El. Ces divers essais cliniques n'ont porté que sur l'enregistrement par Doppler de variations de calibres et de flux au niveau des artères péniennes et n'ont pas donné de résultats cliniques probants. Des effets secondaires généraux de type vasculaires ont été néanmoins rapportés. Sur le plan théorique, il est difficile d'attribuer un tel effet thérapeutique particulier à l'administration de gel ou de crème sur la peau des organes génitaux dans la mesure ou l'absorption par le réseau veineux sous-cutané conduit à disséminer les substances utilisées dans la circulation générale et pas dans les corps caverneux ou spongieux. Transdermal treatment of erectile dysfunction began in the late 1980s with nitrates and minoxydils, and more recently with papaverine and prostaglandin E1. These various clinical trials focused only on Doppler changes in calibers and flow in the penile arteries and did not give convincing clinical results. General side effects of vascular type have nevertheless been reported. On the theoretical level, it is difficult to attribute such a particular therapeutic effect to the administration of gel or cream on the skin of the genitals to the extent that the absorption by the subcutaneous venous network leads to the dissemination of the substances. used in the general circulation and not in cavernous or spongy bodies.
Par ailleurs, I'existence de l'albuginée des corps caverneux, et sa résistance, ont induit à imaginer d'injecter localement par piqûre les différents agents vaso-actifs. L'efficacité clinique de telles injections intracaverneuses (IIC) demeure actuellement la plus élevée. Toutefois, la plupart des auteurs admettent qu'environ 50 % des patients arrêtent de les utiliser du fait de difficultés psychologiques ou d'effets secondaires. En effet, accepter l'idée de devoir s'injecter un médicament dans le pénis apparaît déjà comme une première grande difficulté à surmonter. En outre, les effets secondaires des IIC sont multiples. Dans certains cas, il ne peut simplement s'agir que de nausées, de vomissements, de vertiges et d'hypotensions, de céphalées et de tachycardies, de rougeurs de visages ou de sensations de brûlures de la peau pénienne. D'autres cas sont cependant plus graves, notamment lorsqu'il s'agit de priapisme ou de fibrose du corps caverneux. Parfois, le rapport sexuel peut même être rendu impossible, une douleur soutenue demeurant tout au long de l'érection. Moreover, the existence of the corpus cavernous albuginea, and its resistance, induced to imagine to inject locally the various vasoactive agents. The clinical efficacy of such intracavernous injections (IICs) is currently the highest. However, most authors admit that about 50% of patients stop using them because of psychological difficulties or side effects. Indeed, to accept the idea of having to inject a drug into the penis already appears as a first great difficulty to overcome. In addition, the side effects of IICs are multiple. In some cases, it may simply be nausea, vomiting, dizziness and hypotension, headache and tachycardia, facial flushing, or sensations of burning of the penile skin. Other cases, however, are more serious, especially when it comes to priapism or fibrosis of the corpora cavernosa. Sometimes sexual intercourse may even be rendered impossible, with sustained pain remaining throughout the erection.
Considérant l'efficacité des injections intra-caverneuses IIC et le caractère non-invasif des applications topiques, la voie endo-urétrale constituait dès lors une solution avantageuse. L'efficacité de cette voie peut être supposée du fait de la minceur de l'enveloppe du corps spongieux et des capacités d'absorption de toutes les muqueuses de l'organisme. Ceci est conforté par l'idée que la mise en jeu des récepteurs sensitifs de la muqueuse balanique, à l'origine des fonctionnements réflexes des centres parasympathiques et somatiques, n'est probablement possible qu'après l'installation d'une certaine tumescence du corps spongieux. L'absorption par le corps spongieux de substances capables de provoquer ces tumescences sans provoquer d'effets secondaires rédhibitoires pourrait permettre l'installation d'une rigidité complète par le biais de l'action réflexe. Considering the efficacy of intracavernous injections IIC and the non-invasive nature of topical applications, the endo-urethral approach was therefore an advantageous solution. The effectiveness of this pathway can be assumed because of the thinness of the envelope of the spongy body and the absorption capacity of all the mucous membranes of the body. This is reinforced by the idea that the activation of sensory receptors of the Balanic mucosa, at the origin of the reflex functions of the parasympathetic and somatic centers, is probably only possible after the installation of a certain tumescence of the spongy body. Absorption by the spongy body of substances capable of causing these tumescences without causing unacceptable side effects could allow the installation of complete rigidity by means of the reflex action.
Bien que cette voie endo-urétrale ait permi d'obtenir des résultats satisfaisants, ce mode d'administration reste cependant perturbant pour environ 50 % des patients, certains d'entre eux allant jusqu'à préférer l'injection intracaverneuse. De plus, ce mode d'administration reste aussi désagréable pour la partenaire, par le fait qu'il entraîne chez elle une administration intra-vaginale qui ne lui est pas nécessaire, ainsi que de possibles effets secondaires. Although this endo-urethral route has achieved satisfactory results, this mode of administration remains disturbing for about 50% of patients, some of them going so far as to prefer intracavernous injection. In addition, this mode of administration remains unpleasant for the partner, in that it leads to her intra-vaginal administration that is not necessary, and possible side effects.
La présente invention propose de résoudre les problèmes ci-dessus décrits grâce à un traitement non-invasif et d'un grand confort d'administration, utilisant les propriétés de composés agissant pour le traitement des dysfonctionnements érectiles, notamment les alphabloquants tels que le moxisylyte et/ou ses dérivés. The present invention proposes to solve the problems described above by means of a non-invasive treatment and a great comfort of administration, using the properties of compounds acting for the treatment of erectile dysfunctions, in particular alphablockers such as moxisylyte and / or its derivatives.
L'invention concerne donc l'utilisation de tels composés, notamment le déacéthyl moxisylyte (DAM), pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement par voie transmucosale balanique des dysfonctionnements de l'érection masculine chez les mammifères, plus particulièrement chez l'humain. The invention therefore relates to the use of such compounds, in particular deacethyl moxisylyte (DAM), for obtaining a medicament for the transmucosal balanic treatment of dysfunctions of male erection in mammals, more particularly in humans. 'human.
Le moxisylyte (DCI) ou thymoxamine ou chlorydrate de 6-acétoxythymoxyéthymdiméthylamine est un alpha-bloquant répondant à la formule brute C16 H25 NO3 HCI. Moxisylyte (INN) or thymoxamine or 6-acetoxythymoxyethymdimethylamine hydrochloride is an alpha-blocker with the empirical formula C16 H25 NO3 HCl.
Quelle que soit la voie d'administration (orale, intraveineuse-lV, intracaverneuse IC ou transcutanée) le moxisylyte n'est jamais retrouvé dans l'organisme tel quel. II est, en effet, immédiatement hydrolysé par des estérases plasmatiques et se métabolise entièrement et rapidement en ses deux métabolites principaux qui sont donc le DAM et le MDAM. Ce moxisylyte peut être considéré comme une pro-drogue, ses métabolites suivant ensuite un cycle entéro-hépatique et subissant une sulfo- et une glucuro-conjugaison. Regardless of the route of administration (oral, intravenous-IV, intracavernous IC or transcutaneous) moxisylyte is never found in the body as such. It is, in fact, immediately hydrolysed by plasma esterases and metabolizes completely and rapidly into its two main metabolites which are therefore DAM and MDAM. This moxisylyte can be considered as a prodrug, its metabolites then following an enterohepatic cycle and undergoing a sulfo- and a glucuro-conjugation.
Le DAM et le MDAM ont, vis à vis des effets contracturants de la noradrénaline, une activité de type compétitif. Cette activité est équivalente à celle du moxisylyte en ce qui concerne le DAM et légèrement inférieure en ce qui concerne le MDAM. En outre, les dérivés sulpho-conjugués présentent une activité alpha-bloquant mais de moindre intensité. The DAM and the MDAM have, with respect to the contracting effects of norepinephrine, a competitive type activity. This activity is equivalent to that of moxisylyte for DAM and slightly lower for MDAM. In addition, the sulpho-conjugated derivatives exhibit alpha-blocking activity but of less intensity.
Le moxisylyte commercialisé en France depuis 1965 sous la forme de comprimés dosés à 30 mg (Laboratoires PLANTIER), est proposé dans le traitement des troubles psycho-comportementaux de la sénescence, certains troubles circulatoires des extrémités ou acrosyndromes et les perturbations vasculaires du début de la ménopause. En 1989 il a été commercialisé sous forme de comprimés dosés à 120 mg dans le traitement de certaines manifestations fonctionnelles de l'hypertrophie bénigne de la prostate (Laboratoires DEBAT) et d'un lyophilisat à 10 mg destiné à un usage parentéral -IV- dans les troubles de l'évacuation vésicale avec hypertonie cervico-urétrale (Laboratoires DEBAT). En 1990, la demande de brevet FR 2 666 507 propose d'utiliser le moxisylyte en tant que principe actif en administration transdermique pour le traitement des troubles psycho-comportementaux de la sénescence, les troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, la maladie de Raynaud et les troubles urinaires liés à l'adénome prostatique. En 1992, une forme injectable par voie intracaverneuse était commercialisée pour l'induction pharmacologique d'une érection (Laboratoires ASTA-MEDICA) tandis qu'en 1993, la forme per os à 120 mg (Laboratoires FOURNIER-DEBAT) était retirée du marché du fait de l'apparition d'une hépato-toxicité dosedépendante et personne-dépendante (Laboratoires FOURNIER-DEBAT). The moxisylyte marketed in France since 1965 in the form of 30 mg tablets (Laboratoires PLANTIER), is proposed in the treatment of psycho-behavioral disorders of senescence, certain circulatory disorders of the extremities or acrosyndromes and the vascular disturbances of the beginning of the menopause. In 1989, it was marketed in the form of 120 mg tablets in the treatment of certain functional manifestations of benign prostatic hypertrophy (DEBAT Laboratories) and a 10 mg lyophilizate intended for parenteral use-IV- in disorders of bladder evacuation with cervico-urethral hypertonia (DEBAT Laboratories). In 1990, the patent application FR 2 666 507 proposes to use moxisylyte as an active ingredient in transdermal administration for the treatment of psycho-behavioral disorders of senescence, circulatory disorders or cerebral peripheral Raynaud's disease and urinary disorders related to prostatic adenoma. In 1992, an intracavernous injectable form was marketed for the pharmacological induction of an erection (ASTA-MEDICA Laboratories) while in 1993, the oral form at 120 mg (Laboratoires FOURNIER-DEBAT) was withdrawn from the market. the occurrence of hepatotoxicity dosedependent and person-dependent (Laboratoires FOURNIER-DEBAT).
L'utilisation selon la présente invention, c'est-à-dire par voie transmucosale balanique, de composés agissant pour le traitement des dysfonctionnements érectiles, notamment les alpha-bloquants tels que le moxisylyte ou de ses dérivés, permet une amélioration de l'abord psychologique des affectations relatives aux problèmes érectiles dans la vie quotidienne de l'homme et de son couple. On a vu en effet que les thérapeutiques de tels dysfonctionnements qui ont fait preuve d'efficacité, utilisent soit la voie intracaverneuse, invasive et non dénuée de risques, soit la voie orale, qui met en oeuvre des médicaments anxiolytiques ou antidépresseurs amenant leurs propres lots d'effets secondaires, soit la voie endo-uréthrale, mal acceptée par les utilisateurs au point que certains d'entre eux reviennent à la voie invasive. En outre, le traitement des dysfonctions érectiles de l'homme par la voie transmucosale représente un progrès scientifique et médical notable, une telle application par voie transmucosale de dérivés de moxisylyte ayant permis d'obtenir chez des patients souffrant de dysfonctionnements érectiles, des érections avec une rigidité partielle ou totale du pénis pendant plusieurs minutes. The use according to the present invention, that is to say by transmucosal balanic route, of compounds acting for the treatment of erectile dysfunctions, in particular alpha-blockers such as moxisylyte or its derivatives, allows an improvement of the psychological first of assignments relating to erectile problems in the daily life of the man and his couple. It has indeed been seen that the therapies of such dysfunctions which have proved effective, use either the intracavernous, invasive and not without risk, or the oral route, which implements anxiolytic drugs or antidepressants bringing their own batches. side effects, the endo-urethral, poorly accepted by users to the point that some of them return to the invasive pathway. In addition, the treatment of human erectile dysfunction by the transmucosal route represents a significant scientific and medical progress, such a transmucosal application of moxisylyte derivatives which have been obtained in patients suffering from erectile dysfunction, erections with partial or complete rigidity of the penis for several minutes.
En effet, outre le confort d'utilisation inhérent à une telle application transmucosale balanique, la présente invention fournit des moyens efficaces pour résoudre l'aspect physiologique de tels problèmes érectiles. Indeed, in addition to the comfort of use inherent in such a transmucosal balanic application, the present invention provides effective means for resolving the physiological aspect of such erectile problems.
La muqueuse balanique représente en effet une continuité histologique du corps spongieux. Par l'administration transmucosale au niveau du gland des composés utilisés selon la présente invention, notamment le moxisylyte ou l'un de ses métabolites, le principe actif peut se propager jusqu'au tissu spongieux de sorte à provoquer l'intumescence de ce dernier, et permettre ainsi le processus érectile par le mécanisme précedemment décrit.The Balanic mucosa represents a histological continuity of the spongy body. By the transmucosal administration at the level of the glans of the compounds used according to the present invention, in particular the moxisylyte or one of its metabolites, the active ingredient can propagate to the spongy tissue so as to cause the intumescence of the latter, and thus allow the erectile process by the mechanism previously described.
II a été montré que le moxisylyte et ses dérivés, notamment le DAM, sont à eux seuls capables de pénétrer les muqueuses de façon relativement aisée et peuvent être donc utilisés sans être associés à des agents de perméabilisation ou de pénétration de la muqueuse balanique. It has been shown that moxisylyte and its derivatives, in particular DAM, are alone capable of penetrating the mucosa relatively easily and can therefore be used without being associated with permeabilization or penetration agents of the balanic mucosa.
Néanmoins, le moxisylyte et/ou ses dérivés sont de préférence utilisés en association avec un ou plusieurs excipients pharmacologiquement acceptables, capables de dissoudre le moxisylyte et/ou lesdits dérivés et/ou de faciliter leur passage transmucosal.Nevertheless, the moxisylyte and / or its derivatives are preferably used in combination with one or more pharmacologically acceptable excipients, capable of dissolving the moxisylyte and / or said derivatives and / or facilitating their transmucosal passage.
Les excipients capables de dissoudre les composés utilisés selon la présente invention, notamment le moxisylyte et ses dérivés, sont de préférence sélectionnés parmi les groupes comprenant: - les esters gras tel que le myristate d'isopropyle, le parahydroxybenzoate de methyle sodique, le dioctyl adipate, ou le diisopropyle adipate, - les alcoois tel que l'alcool cétylique, benzylique, le MygliolS 812, le Labrafact), le Labrifil, le Transcutol, le polyéthylène glycol. The excipients capable of dissolving the compounds used according to the present invention, in particular moxisylyte and its derivatives, are preferably selected from the groups comprising: - fatty esters such as isopropyl myristate, sodium methyl parahydroxybenzoate, dioctyl adipate or diisopropyl adipate, alcohols such as cetyl alcohol, benzyl alcohol, MygliolS 812, Labrafact), Labrifil, Transcutol, polyethylene glycol.
En outre, les excipients capables de faciliter le passage transmucosal des dérivés du moxisylyte sont de préférence sélectionnés parmi le groupe comprenant la N-méthyl-pyrrolidone, la pyrrolidone, le N
N-diméthyltoluamide.In addition, the excipients capable of facilitating the transmucosal passage of the moxisylyte derivatives are preferably selected from the group comprising N-methyl-pyrrolidone, pyrrolidone, N
N-diméthyltoluamide.
Les différents excipients ci-dessus mentionnés peuvent être utilisés seuls ou en association avec un ou plusieurs autres excipients. The various excipients mentioned above may be used alone or in combination with one or more other excipients.
De préférence, le ou les dérivés de moxisylyte sont présents à raison de 1 à 20 %, de préférence 5 à 10 % en poids par rapport auxdits excipients. Preferably, the moxisylyte derivative (s) are present in a proportion of 1 to 20%, preferably 5 to 10% by weight, relative to said excipients.
Dans une utilisation préférée selon la présente invention, le médicament est sous forme de crème, de lotion, d'emplâtre ou de gel. In a preferred use according to the present invention, the drug is in the form of cream, lotion, plaster or gel.
L'invention se rapporte en outre à un dispositif destiné à recouvrir au moins la muqueuse balanique du pénis, ce dispositif étant enduit dans sa partie entrant en contact avec ladite muqueuse du médicament selon l'utilisation ci-dessus décrite. De préférence, ce dispositif est un préservatif. Un tel moyen présente l'avantage de permettre au médicament qui l'enduit d'agir de façon plus durable au niveau de la muqueuse pénienne. II peut en outre constituer une barrière vis-à-vis de la muqueuse vaginale, de sorte à, en cas d'utilisation d'une quantité importante de médicament, éviter une administration intra-vaginale entraînant éventuellement des effets secondaires chez la partenaire. The invention further relates to a device for covering at least the balanic mucosa of the penis, this device being coated in its portion coming into contact with said mucosa of the drug according to the use described above. Preferably, this device is a condom. Such a means has the advantage of allowing the drug that coats it to act more durably at the level of the penile lining. It may also constitute a barrier vis-à-vis the vaginal mucosa, so, in case of use of a large amount of drug, avoid intravaginal administration possibly causing side effects in the partner.
Propriétés transmucosales du DAM
Le passage transmucosal in vitro du DAM a été testé au préalable en utilisant une cellule de diffusion suivant le modèle de Franz à travers une muqueuse vaginale de truie. Le DAM fut préparé par désacétylations du chlorydrate du moxisylyte (SIGMA, ref. M. 51-54), puis purification par extraction répétée à l'éther et passage sur colonne de silice. La structure du composé a été confirmée par RMN.Transmucosal properties of DAM
In vitro transmucosal passage of DAM was previously tested using a diffusion cell following the Franz model through vaginal sow mucosa. DAM was prepared by deacetylations of the moxisylyte hydrochloride (SIGMA, M. 51-54), followed by purification by repeated extraction with ether and passage through a silica column. The structure of the compound was confirmed by NMR.
Le DAM a été mis en solution dans un mélange d'éthanol et de MygliolS 50/50 ou 3/97 (vol/vol). Une quantité connue de principes actifs 50 mg est déposée sur la muqueuse. Au bout de 24 heures, la quantité de
DAM ayant traversé la muqueuse a été mesurée. Les résultats montrent qu au bout de 24 heures, 60 % de la dose déposée a traversé la muqueuse lorsque le DAM est en solution avec respectivement éthanol MygliolB 50/50, 41 % de la dose ayant traversé lorsque le DAM est en solution avec éthanol-MygliolX 3/97.The DAM was dissolved in a mixture of ethanol and MygliolS 50/50 or 3/97 (vol / vol). A known quantity of active ingredients 50 mg is deposited on the mucosa. After 24 hours, the amount of
DAM having passed through the mucosa was measured. The results show that after 24 hours, 60% of the deposited dose passed through the mucosa when the AMD was in solution with ethanol MygliolB 50/50 respectively, 41% of the dose having passed through when the AMD was in solution with ethanol- MygliolX 3/97.
Les mêmes essais réalisés en utilisant la peau de rat dans les mêmes conditions montrent un passage transcutané moins important de l'ordre de 4 % et 8 % avec du DAM en solution dans respectivement un mélange 3/97 et 50/50 d'éthanol-Mygliol. The same tests carried out using the rat skin under the same conditions show a less significant transcutaneous passage of the order of 4% and 8% with DAM in solution in respectively a 3/97 and 50/50 mixture of ethanol- mygliol.
Après qu'il ait été démontré que le DAM pouvait être administré par voie transmucosale grâce notamment à un gel, une lotion ou une crème en association avec un ou plusieurs pharmaceutiquement acceptables, l'efficacité d'une telle administration a été étudiée in vivo chez le patient par application de telles formes galéniques sur la muqueuse pénienne. After it has been demonstrated that the DAM can be administered transmucosally, in particular by means of a gel, a lotion or a cream in association with one or more pharmaceutically acceptable salts, the efficacy of such an administration has been studied in vivo in vivo. the patient by applying such galenic forms on the penile mucosa.
Exemples de préParations qaléniques
Les exemples ci-dessous sont fournis à titre illustratif de la présente invention, sans toutefois qu'ils n'en limitent la portée.Examples of Qalenic preParations
The examples below are provided by way of illustration of the present invention, without however limiting its scope.
a)Préparation d'un gel. a) Preparation of a gel.
Exemple 1
On mélange 6 g de DAM dans 50 g de propylène glycol et 42 g d'éther monoéthylique du diéthylène glycol (Transcutol) et 1 g d'hydroxypropylméthylcellulose.Example 1
6 g of DAM are mixed in 50 g of propylene glycol and 42 g of diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol) and 1 g of hydroxypropyl methylcellulose.
On ajoute ensuite 0,5 g de parahydroxybenzoate de méthyle sodique comme conservateur. 0.5 g of sodium methyl parahydroxybenzoate is then added as a preservative.
Exemple 2
On mélange 12 g de DAM et 40 g de Mygliol() 812. On ajoute ensuite 300 g de MygliolB gel que l'on homogénéise pendant 3 minutes à l'aide d'une défloculeuse. Example 2
12 g of DAM and 40 g of Mygliol () 812 are mixed. Then 300 g of MygliolB gel are added, which is homogenized for 3 minutes using a deflocculator.
Exemple 3
On mélange 10 g de DAM et 4 g de CarbopolB 940 dans 100 ml d'eau. On neutralise avec 16 ml d'une solution de NaOH à 10 /O. Example 3
10 g of DAM and 4 g of Carbopol B 940 are mixed in 100 ml of water. It is neutralized with 16 ml of a 10% NaOH solution.
Exemple 4
On mélange 10 g de DAM avec 80 g de glycérine et 1 g de Carbopol 940. On neutralise avec 1 g de triéthanolamine.Example 4
10 g of DAM are mixed with 80 g of glycerol and 1 g of Carbopol 940. Neutralized with 1 g of triethanolamine.
Exemple 5
On mélange 10 g de DAM avec 4 g de méthylcellulose et 86 g d'eau.Example 5
10 g of DAM are mixed with 4 g of methylcellulose and 86 g of water.
b)PréParation d'une crème. b) Preparation of a cream.
Exemple 6
On fait fondre 50 g de monostéarate de glycérol et 850 g de vaseline à 70"C. On refroidit à 40"C. Sous agitation, on incorpore ensuite 100 g de DAM.Example 6
50 g of glycerol monostearate and 850 g of petrolatum are melted at 70 ° C. The mixture is cooled to 40 ° C. With stirring, 100 g of DAM are then incorporated.
c) Préparation d'une lotion
Exemple 7
On mélange 100 g de DAM et 900 g de Mygliol(É) 812. On obtient une lotion à 10 % de DAM.c) Preparation of a lotion
Example 7
100 g of DAM and 900 g of Mygliol (E) 812 are mixed. A lotion with 10% DAM is obtained.
Préparation d'un dispositif de recouvrement de la muqueuse péniale enduit des différentes formulations galéniques.Preparation of a device for covering the penile mucosa coated with the different galenic formulations.
Un dispositif convenant plus particulièrement à l'utilisation selon la présente invention est le préservatif. Celui-ci est enduit intérieurement de compositions comprenant les composés utilisés pour le traitement des dysfonctionnements érectiles, tel que le moxisylyte et/ou l'un de ses dérivés, notamment des formulations galéniques ci-dessus. A ces dernières on associe de préférence des produits ou corps gras ayant des propriétés solvantes vis-à-vis des composés utilisés comme principes actifs, notamment de la paraffine liquide dans le cas du moxisylyte et de ses dérivés.A device more particularly suitable for use according to the present invention is the condom. This is coated internally with compositions comprising the compounds used for the treatment of erectile dysfunctions, such as moxisylyte and / or one of its derivatives, especially the above galenic formulations. To these are preferably associated products or fats having solvent properties vis-à-vis the compounds used as active ingredients, including liquid paraffin in the case of moxisylyte and its derivatives.
Essais cliniques et Résultats
Cinq patients paraplégiques ont participé volontairement à des essais cliniques en double aveugle avec placebo.Clinical Trials and Results
Five paraplegic patients participated voluntarily in double-blind, placebo-controlled clinical trials.
Pour ces essais, on a utilisé un gel dont la composition est la suivante
DAM 2.00 g
propylène - glycol 18.00 g
TranscutolB Gattefosse 13.00 g
hydroxypropylméthylcellulose 0.30 g
parahydroxybenzoate de méthyle sodique 0.05 g
Le protocole suivant a été mis en oeuvre: - application de 0,5 à 1 ml de solution sur la muqueuse balanique, en aveugle pour le patient, - massage du gland pendant environ 1 minute, - observation du résultat sans aucune autre stimulation au départ, puis éventuelle deuxième stimulation, - cotation habituelle de l'érection O (pas d'érection), 1 (simple tumescence), 2 (érection avec rigidité partielle), 3 (érection rigide).For these tests, a gel whose composition was as follows was used
DAM 2.00 g
propylene glycol 18.00 g
TranscutolB Gattefosse 13.00 g
hydroxypropyl methylcellulose 0.30 g
Sodium methyl parahydroxybenzoate 0.05 g
The following protocol was implemented: - application of 0.5 to 1 ml of solution on the balanic mucosa, blind for the patient, - massage of the glans for about 1 minute, - observation of the result without any other stimulation at the start , then possible second stimulation, - usual rating of erection O (no erection), 1 (simple tumescence), 2 (erection with partial rigidity), 3 (rigid erection).
Ces essais cliniques, ainsi que les résultats obtenus, sont résumés dans le tableau I suivant:
<tb> Patient, <SEP> date <SEP> Niveau
<tb> naissance <SEP> lésionnel <SEP> Produit <SEP> testé <SEP> Résultats
<tb> BO-JE <SEP> Paraplégique <SEP> DAM <SEP> : <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> pendant <SEP> 7 <SEP> minutes
<tb> 07-08-76 <SEP> D4-D5 <SEP> DAM:1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> pendant <SEP> 15 <SEP> min.
<tb><tb> Patient, <SEP> date <SEP> Level
<tb> birth <SEP> lesional <SEP> Product <SEP> tested <SEP> Results
<tb> BO-JE <SEP> Paraplegic <SEP> DAM <SEP>: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> for <SEP> 7 <SEP> minutes
<tb> 07-08-76 <SEP> D4-D5 <SEP> DAM: 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> during <SEP> 15 <SEP> min.
<Tb>
<SEP> (puis <SEP> chute <SEP> de <SEP> l'érection,
<tb> <SEP> massage <SEP> 30 <SEP> s <SEP> et <SEP> érection
<tb> <SEP> pendant <SEP> 15 <SEP> min.
<tb><SEP> (then <SEP> fall <SEP> of <SEP> erection,
<tb><SEP> massage <SEP> 30 <SEP> s <SEP> and <SEP> erection
<tb><SEP> during <SEP> 15 <SEP> min.
<Tb>
<SEP> supplémentaires)
<tb> <SEP> Placebo: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> MA-CE <SEP> Paraplégique <SEP> DAM <SEP> . <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> pendant <SEP> 8 <SEP> min.
<tb><SEP> additional)
<tb><SEP> Placebo: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> MA-CE <SEP> Paraplegic <SEP> DAM <SEP>. <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> during <SEP> 8 <SEP> min.
<Tb>
09-05-79 <SEP> Dl <SEP> 1-D12 <SEP> DAM. <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> pendant <SEP> 7 <SEP> min.
<tb>09-05-79 <SEP> D1 <SEP> 1-D12 <SEP> DAM. <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 3 <SEP> during <SEP> 7 <SEP> min.
<Tb>
<SEP> (puis <SEP> chute <SEP> de <SEP> l'érection,
<tb> <SEP> massage <SEP> 30 <SEP> s <SEP> sans <SEP> reprise <SEP> de
<tb> <SEP> I'érection
<tb> <SEP> Placebo: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> FE-DI <SEP> - <SEP> Paraplégique <SEP> DAM: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2 <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> min.
<tb><SEP> (then <SEP> fall <SEP> of <SEP> erection,
<tb><SEP> massage <SEP> 30 <SEP> s <SEP> without <SEP> recovery <SEP> from
<tb><SEP> the erection
<tb><SEP> Placebo: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> FE-DI <SEP> - <SEP> Paraplegic <SEP> DAM: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2 <SEP> during <SEP> 3 <SEP> min.
<Tb>
05-02-72 <SEP> D8-D9 <SEP> Placebo: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2 <SEP> pendant <SEP> la <SEP> minute
<tb> <SEP> de <SEP> massage <SEP> du <SEP> gland, <SEP> puis
<tb> <SEP> érection <SEP> 0 <SEP>
<tb> MI-AL <SEP> Paraplégique <SEP> DAM:1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> 06-03-56 <SEP> D4-D5 <SEP> Placebo <SEP> : <SEP> 0,5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2 <SEP> pendant <SEP> 2 <SEP> minutes
<tb> HE-MI <SEP> Paraplégique <SEP> DAM:1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2+ <SEP> pendant <SEP> 3 <SEP> minutes
<tb> 23-09-56 <SEP> D4-D5-D6 <SEP> Placebo: <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 1 <SEP> pendant <SEP> la <SEP> minute
<tb> <SEP> de <SEP> massage <SEP> du <SEP> gland, <SEP> puis
<tb> <SEP> érection <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Tableau I
Dans les conditions expérimentales de ces essais, quatre sujets sur les cinq traités ont montré que l'administration transmucosale du DAM par massage sur la muqueuse balanique induit une érection pharmacologique mesurable. 05-02-72 <SEP> D8-D9 <SEP> Placebo: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2 <SEP> during <SEP> the <SEP> minute
<tb><SEP> of <SEP> massage <SEP> of the <SEP> glans, <SEP> then
<tb><SEP> erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> MI-AL <SEP> Paraplegic <SEP> DAM: 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 0 <SEP>
<tb> 06-03-56 <SEP> D4-D5 <SEP> Placebo <SEP>: <SEP> 0.5 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2 <SEP> during <SEP> 2 <SEP > minutes
<tb> HE-MI <SEP> Paraplegic <SEP> DAM: 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 2+ <SEP> for <SEP> 3 <SEP> minutes
<tb> 23-09-56 <SEP> D4-D5-D6 <SEP> Placebo: <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Erection <SEP> 1 <SEP> for <SEP> the <SEP> minute
<tb><SEP> of <SEP> massage <SEP> of the <SEP> glans, <SEP> then
<tb><SEP> erection <SEP> 0 <SEP>
<Tb>
Table I
Under the experimental conditions of these trials, four subjects out of the five treated patients showed that the transmucosal administration of the AMD by massage on the balanic mucosa induces a measurable pharmacological erection.
Suite à ces essais cliniques, aucun effet indésirable n'a été rapporté spontanément par les patients. La tension artérielle (TA) et le pouls n'ont en outre pas varié significativement. Following these clinical trials, no adverse effects were reported spontaneously by the patients. Blood pressure (BP) and pulse did not change significantly.
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